1 什么是孟德尔随机化？

孟德尔随机化的概念源于 19 世纪遗传学奠基人——格里高尔 · 孟德尔（Gregor Mendal）。孟德尔通过对豌豆植物的杂交实验，发现了基因遗传的基本规律，这为现代遗传学奠定了基础。现代的孟德尔随机化方法借鉴了他的遗传学理论，将基因变异视为一种“随机分配”的工具变量，用以推断因果关系。

孟德尔随机化的核心是孟德尔第二定律：分离定律，也就是当 DNA 在配子形成时，基因对的不同等位基因会独立地分配到不同的配子中。这点类似随机对照试验（Randomized conturolled trials, RCT）中的随机分组。

例如，在血清钙水平对冠心病风险影响的研究中，RCT 受试者被随机分为两组，一组为对照组，另一组是使用了钙补充剂的实验组。根据孟德尔第二定律，MR 研究人群根据是否继承血清钙水平相关的遗传变异，也被“随机化”分为了两组。

在排除混杂因素的条件下，如果 RCT 中的随机组平均血清钙水平较高的同时也具有较高的冠心病风险，则表明钙水平与冠心病风险存在因果关系。因此，按照同样的推理，如果 MR 发现影响血清钙水平的遗传变异与冠心病风险的差异有关，则它提供了血清钙对冠心病有因果影响的证据。

2 孟德尔随机化的三大假设

孟德尔随机化实际上是通过工具变量来解释事物之间的因果关系。在生物学研究中，这个工具变量是指遗传变异，即利用全基因组关联研究（Genome-wide association study, GWAS）数据 SNP（Single-Nucleotide Polymorphism）作为工具变量来分析表型和疾病之间的因果关系。

为了确保结果的有效性，MR 必须满足 3 个核心假设：

1. 关联性：遗传变异必须与暴露因素 X 强相关；
2. 独立性：遗传变异不能与任何可能的混淆因素 U 相关；
3. 排他性：遗传变异不能与结局变量 Y 直接相关。

上述例子中，例如我们发现血清钙水平较高的患者更容易得冠心病，这只能表明高血清钙和冠心病同时出现的概率较大（相关性较强），不能证明血清钙水平高是冠心病的风险因素（相关性不代表因果关系）。因为可能存在其他因素导致冠心病的发生，或者也许冠心病才是导致血清钙水平高的原因。

对此，为了探究高血清钙（暴露因素 X）是否会导致冠心病（结局变量 Y）的发生，我们引入遗传变异 SNP 作为工具变量，探究高血清钙和冠心病的因果关系：

1. 关联性：弱工具变量的使用会导致估计出现偏移，所以遗传变异必须与高血清钙存在稳定的强相关关系。这在全基因组水平上表现为：该 SNP 在高血清钙上的 p <5 * 10 ^-8。
2. 独立性：遗传变异必须与高血压高血脂等其他因素相互独立，没有相关性。这在全基因组水平上表现为：除了高血清钙以外，该 SNP 在其他因素上的 p > 5 * 10 ^-8。
3. 排他性：遗传变异不能与冠心病直接相关。如果该 SNP 能直接导致冠心病，那么相关于跳过了高血清钙这一暴露因素直接导致了结局，我们无法证明高血清钙和冠心病有因果关系。

未完待续

• 保姆级教程：一文读懂并复现孟德尔随机化 - 知乎