阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种以记忆丧失和认知衰退为特征的神经变性疾病，约占全球痴呆症病例数的 60-70%。根据世界卫生组织统计，AD 及其他类型痴呆在 2021 年全球主要致死病因中位列第七位¹，其发病率与人口老龄化呈显著正相关。2023 年末，我国 60 岁以上人口占比已达 21.1%，标志着社会进入深度人口老龄化阶段^{2 3}。当前 AD 相关疾病造成的医疗负担、家庭照顾压力以及社会经济损失已形成复合型公共卫生危机，亟需多维干预策略应对“银发浪潮”的健康挑战。

从分子病理机制来看，AD 的核心病理机制涵盖两大病理轴线：β-淀粉样蛋白（Amyloid β-protein, Aβ）异常沉积和 tau 蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结（图 1）。Aβ由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）经β分泌酶和γ分泌酶的连续切割形成，其疏水特性导致不可溶聚集体在脑实质形成弥散性老年斑（Senile Plaque, SP）。在 tau 病理上，tau 蛋白过度磷酸化导致形成神经原纤维缠结（Neurofibrillary Tangles, NFTs）。NFTs 优先累积于内嗅皮层与海马区，通过破坏微管运输印发突触功能障碍和神经元死亡。值得注意的是，近年研究揭示 Aβ和 tau 病理存在级联反应：Aβ沉积可通过激活特定激酶通路促进 tau 蛋白的异常磷酸化与跨神经元传播，成为认知功能进行性衰退的关键驱动因素⁴z。

Aβ异常沉积至 tau 蛋白过度磷酸化是 AD 病理的“两箭连弩”：前者是启动信号，后者是执行“破坏”行动。目前，建立双轴治疗策略成为共识，在 Aβ定位的基础上，及时加入 tau 蛋白靶向干预，可实现上下游联防，大幅提升干预效果，已有研究药物如仑卡奈单抗（Lecanemab）和多奈单抗（Donanemab）在早期 AD 患者中展现出清除斑块并减缓认知下降的效果⁵。然而，Aβ与 tau 蛋白虽然是 AD 研究的重点，但从病理关联到机制理解仍存在众多不足。

随着科学技术的不断进步，针对 AD 两大核心病理的检测手段迭新换代，基于脑脊液 Aβ42/Aβ40 比值和磷酸化 tau 蛋白（p-tau）的生物标志物检测体系，结合多模态神经影像技术（磁共振结构成像、Aβ电子发射断层扫描示踪等），已显著提升临床前 AD 诊断灵敏度⁶。然而，此类技术缺乏细胞分辨率。同时，传统测序技术受限于细胞异质性，难以解析 AD 病理的时空动态特征，二者均制约着新靶点的发现和临床诊断的精进。

单细胞测序技术的突破性创新为上述不足提供了解决方案⁷：在 AT（N）生物标志物分类框架（Aβ、病理性 tau 蛋白和神经变性），该技术成功绘制了 Aβ斑块与 NFTs 在不同神经元亚群及小胶质细胞中的特异性分布图谱，从细胞分子层面阐释认知功能衰退的个体差异机制；发现跨细胞髓鞘修复靶点 LINGO-1，可作为广谱靶点应用至临床研究中；性别差异资料响应同时推动诊疗策略从“群体化标准”转向“个体化蓝图”。这些突破标志着 AD 研究范式已从传统病理描述转向系统生物学纵深发展，为超早期干预和精准治疗奠定理论基础。本文将重点探讨单细胞测序技术的创新应用及其对 AD 研究范式的重塑作用。